吕雉入狱后,受尽了折磨,连一些狱卒对她也很不恭敬。幸亏刘邦有个叫任敖的好朋友做狱吏,他见吕雉在狱中受苦,就想方设法予以照应,还将虐待吕雉的狱卒痛打一顿。由于任敖跑前跑后,吕雉大难不死,她因此对任敖感恩戴德。后来吕雉当权之时,把任敖提拔为御史大夫,位列三公。
秦二世胡亥元年(公元前210年)7月,陈胜、吴广在蕲县大泽乡(今安徽宿县东南刘村集)揭竿而起,举起了反秦义旗,天下豪杰纷纷响应。隐藏于山林之中的刘邦,也在萧何、曹参等人的支持下,杀死沛县令,起兵响应。刘邦在城中父老与一帮旧友的推举下,称沛公。
这时,吕雉也从狱中被解救出来。从此,刘邦公开打出反秦的旗帜,并在丰邑(今江苏丰县)、薛(今山东曲阜东北)一带活动,后来投奔项梁、项羽的楚军。在这一时期,吕雉没有追随刘邦南北转战,而是留在沛县老家赡养公公,抚育儿女。她的哥哥吕泽和吕释之,都成为刘邦手下的将领。
在反秦斗争中,陈胜、吴广的义军渐渐分化,最终瓦解。项梁、项羽领导的义军势力则发展迅速,项氏接受谋臣范增“立楚之后”的良策,尊楚怀王之孙为义帝(怀王),并以彭城(今江苏徐州)为据点,与秦军展开决战。巨鹿之战中,项羽破釜沉舟,大败章邯所率秦军主力。