鄱阳湖大战后，陈友谅的次子陈理继父位称帝，支撑着残破的汉国政权。而朱元璋的实力大增，势力范围扩展到长江中下游的广大地区，他一统天下的欲望也更加强烈了。1364年正月，朱元璋在应天称吴王，立长子朱标为世子，设置文武百官，建中书省，以李善长为右丞相，徐达为左丞相，俨然是一个小朝廷了。
元至正二十四年（1364年）二月，朱元璋亲征武昌，陈理投降，汉政权灭亡。朱元璋接着就把目标转向东方的张士诚。张士诚靠贩卖私盐起家，他的手下部众也多是盐商、中小地主和部分贫民，他们起义是为了反抗元朝的压迫，虽然作战勇敢，但是有了一点成就后，就变得浑浑噩噩，毫无斗志了，统治集团内部也变得十分腐败。朱元璋的讨伐战进行得十分顺利，到元至正二十六年（1366年）底，张士诚所辖的各个城镇都被朱元璋占领了，连都城平江（今苏州）也被围住了。平江城易守难攻，朱元璋就采用“锁城法”，围城不攻。10个月后，苏州城破，张士诚被俘，后来自缢而亡。朱元璋在兵围平江之时，又先后铲除了浙东的方国珍、福建的陈友定，并攻克了广东和广西两地。至此，除四川和云南外，朱元璋统一了整个中国南部，与统治北方的元朝对峙。
